Fitoterapia în bolile reumatismale – de la ghiduri de practică la cazuri clinice Larisa Ionescu-Călineşti Institutul Naţional pentru Medicină Complementară şi Alternativă Prof. Dr. Florin Brătilă Bucureşti

Poliartrita reumatoidă Boală caracterizată prin inflamaţia cronică infiltrativ-proliferativă a sinovialei articulaţiilor predominant mici şi mijlocii la care se adaugă în grad variabil, afectări extraarticulare şi sindrom inflamator bioumoral. PR este o boală sistemică invalidantă Prin impactul inflamaţiei cronice asupra altor organe şi sisteme, determină risc crescut cardiovascular şi de proliferare limfomatoasă Speranţa de viaţă redusă cu 7 ani Evoluţia variabilă- forme uşoare, medii, non-erozive, forme rapid progresive, distrucţii şi anchiloze articulare precoce Epidemiologie- 0,5-1%

Etiopatogenie Etiologie multifactorială: RA boală autoimună, în care factori de mediu( microorganisme – mycoplasme, micobacterii, virusuri, Epstein –Barr, parvovirus B19, C lostridium perf.) în prezenţa unei susceptibilităţi genetice legate de HLA clasa II ( epitopul comun ), determină apariţia de autoanticorpi: FR factori reumatoizi(anticorpi cu ţinta fracţiunea Fc a IgG, specificitate 50-90%, 15% din vârstnici, în alte boli autoimune); ACPA anticorpi anti proteine ce conţin aminoacidul citrulină – anticorpi antiproteine citrulinate- specificitate 98%; anticorpi anticolagen tipII etc. -factori de mediu adiţionali: fumat, expunere la ulei mineral, estrogeni

Efectorii inflamaţiei reumatoide Sinovita reumatoidă Celule: sinoviocite A şi B, Macrofage activate, LfThelper şi supresor, Lf B, PMN, celule endoteliale Sisteme biologice umorale – sistemul C, produşii acidului arahidonic (LT şi PG), elemente ale sistemului coagulării şi fibrinolizei Stres oxidativ – radicali liberi Enzime de degradare a cartilajului articular MMP, colagenaza, elastaza Citokine proinflamatorii IL-1, TNF-alfa, IL-6, IL-2, IL 17 etc Activarea NF-kB –proliferare celulară şi producţie de monokine, limfokine, proteinaze, imunoglobuline, factori de stimulare a proliferării celulare şi formarea panusului articular Autoanticorpii au rol patogen: anticorpi anticolagen tip II, Factori reumatoizi şi ACPA Conform principiului treat to target, ai sunt ţintele terapeuticii actuale

Rolul citokinelor în Poliartrita reumatoidă

Tratamentul PR Tratamentul actual Tratamentul fitoterapeutic Scopul tratamentului: remisiune completă sau low activity disease Aplicarea principiului Treat to target Tratament remisiv precoce cu DMART sau DMART şi biologice Reconsiderarea criteriilor de diagnostic conform EULAR şi AAR GC în doză mică Dar: studii recente sugerează pierderea eficacităţii MTX în timp şi remisiunea bolii se obţine rareori Printre cei care nu răspund la MTX, doar 2/3 răspund la inhibitori de TNF -nu interferă cu tratamentul remisiv şi nu presupune oprirea acestuia - creşterea calităţii vieţii pacientului - reducerea simptomatologiei dureroase articulare -reducerea puseelor de activitate a bolii -scăderea componentei inflamatorii bioumorale(reactanţi de fază acută) -asigurarea unei stări de nutriţie optimă -scăderea riscului cardiovascular crescut la pacienţii cu PR -alternativă terapeutică la pacienţii cu intoleranţă la AINS sau GC

Substanţe Imunomodulatoare vegetale Inducţie LfT reglatoare Modifică producţia de Ac a LfB Modulează răspunsul LfT patogen Substanţe Imunomodulatoare vegetale reduc exprimarea chemokinelor şi moleculelor de adeziune Scad producţia de citokine de către Mf Inhibă citokina proinflamatorie IL17 Inhibă migraţia celulară către sinoviala În ultimii ani atenţia cercetătorilor se-a axat tot mai mult pe investigarea unor plante consacrate tratamentului artritei reumatoide în fitoterapia tradiţională. S-au izolat imunomodulatoare vegetale care au fost studiate in vitro şi in vivo. Ele intervin în: 1. normalizarea răspunsului celular şi umoral prin inducerea apariţiei de LfT reglatoare, modificarea producţiei de anticorpi la nivelul LfB, modularea răspunsului LfT patogen autoreactiv 2. reducerea migrării celulare către organul ţintă- sinoviala şi cavitatea articulară prin: reducerea expresiei chemokinelor şi a moleculelor de adeziune, alterarea migrării leucocitelor 3. reglementarea producţiei de citokine prin inhibarea citokinei proinflamatorii IL17, inhibă producţia de citokine de către macrofage şi TCR

GHIMBIR ACIZI BOSWELICI TURMERIC EGCG EGCG ACIZI BOSWELICI EGCG Imunomodulatoarele vegetale intervin în punctele cheie ale patogenezei reumatoide, de la citokinele proinflamatori, metaloproteinaze, EGCG

Antiinflamatoare vegetale Fitosterolii şi glicozidele sterolice cu acţiune cortizon-like - acidul gliciretic şi glicirizina din rădăcina de lemn dulce -saponozide sterolice din Tami communis – untul pământului -acidul betulinic- Betula pendula Witanolide-în rădăcinile de Withania somnifera (preparate ayur-vedice) -saponinele din Yucca Inhibitoare ale COX -lactone sesquiterpenice -Arnica montana :helenalina şi dihidrohelenaloina - glicozidele saligenolului – salicina din Salix alba - inactivează COX prin acetilare; populozide din mugurii de plop, gaulterozida şi flavonozidele de Ulmariae herba(creţuşcă) şi uleiul volatil de Gaultheria procumbens -arilalcalone- ghimbir -iridoide- harpagozida din gheara diavolului -hipericina din Hypericum -mangostina din Garcinia mangostana Glechoma- alcaloizi- hederacina A,B – similari chimic cu rofecoxib Nu trebuie omise clasicele antiinflamatoare vegetale de tip glucocorticoid şi inhibitoare ale COX

Modulatoare ale producţiei de citokine: -resveratrol(derivat de stilben) din strugurii roşii(inhibă activarea NF-KB -galat de3 epigalocatehină din frunzele de ceai- inhibă producţia de TNFalfa şi peroxidarea lipidică -acidul boswelic din Boswellia serrata – inhibă TNFalfaşi NF-KB -curcumina din Curcuma longa – inhibă producţia IL1beta, <IL6, TNFalfa, inhibă activarea NF-KB, blochează semnalizarea IL12 -bromelaina din ananas – inhibă IL2, IL4 Inhibitori de elastază şi colagenază Plantele conţin substanţe care le protejează de acţiunea distructivă a proteinazelor de origine animală, fungică sau insecte. Inhibitorii de peptidproteinaze au fost studiaţi în familiile Fabaceae, Poaceae , Asteraceae, Solanaceae. Antocianii şi taninurile hidrolizabile au acţ antiinflamatoare prin abilitatea de scavenger de radicali liberi

Buxus sempervirens – tropism osteoarticular , arbore biliar şi SNC Plante ce conţin uleiuri volatile antiinflamatoare -familia Apiaceae Anethum graveolensL mărar, Foeniculum vulgare L, fenicul,Apium graveolens -ţelina, chimen, Carum carvi, Coriandrum sativum L, coriander, Pimpinella anisum , anason Angelica arhangelica Inhibitoare ale fosfolipazei A2 -triterpenoide cu acţiune steroid vegetal -biflavonoizi – Lonicera japonica -lactone sesquiterpenice- asteraceae- clasic Arnica şi Calendula Uleiuri volatile cu monoterpene şi esteri -Abies balsamea (alfa şi beta pinen), Matricaria(bisabolol), Juniperus communis etc.. Apiterapie - lăptişorul de matcă- acidul 10 OH-2-decenoic – studii cu capsule enterosolubile de LM liofilizat Gemoterapie Ribes nigrum –tropism suprarenalian, acţiune cortizon-like, drenor, antiinflamator major Ampelopsis veitichii - Tropism articular şi periarticular, antiinflamator Buxus sempervirens – tropism osteoarticular , arbore biliar şi SNC Populus nigra – artrite localizate la nivelul membrelor inferioare, însoţite de tulburări circulatorii Betula linfa (seva de mesteacăn) - depurativ

derivaţi Fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2 activată de stimuli variaţi eliberează acidul arahidonic care este supus acţiunii unei oxigenaze LOX- LT – chemotactism şi creşterea permeabliităţii vasculare COX inhibată de ghimbir şi alpinia

Principii de utilizare a plantelor în PR combinaţii de principii active antiinflamatoare ce aparţin mai multor clase de compuşi -folosirea de plante cu steroli vegetali -plante cu GLA -tratament intern (extracte apoase, alcoolice, pulberi vegetale) şi extern, la nivelul articulaţiilor dureroase (unguente, comprese) , băi locale şi generale - utilizarea gemoterapiei -asigurare protecţiei hepatice la pacienţii cu tratament remisiv cu toxicitate hepatică (MTX, leflunomid)

Acizi graşi omega 3 şi omega 6 Studii clinice au arătat reducerea puseelor de boală prin consumul de ulei de peşte Efect condroprotector–inhibă MMP, scade degradarea cartilajului Inhibă IL1 şi TNFalfa Dozele de EPA şi DHA variabile: 1,5-5g pe zi, efectele se văd după 2-3 luni. GLA( acid gama-linolenic) – ulei de luminiţa de seară(Oenothera bienis), limba-mielului(Borrago officinalis), seminţe de coacăze negre ; 1g/ zi Acizii graşi polinesaturaţi omega3 EPA şi DHA stimulează conversia acidului arahidonic spre PGE3, agent antiinflamator natural care inhubă competitiv PGE2, inhibă sinteza TNFa, IL1b

Studii clinice Evidence of effectiveness of herbal medicinal products in the treatment of arthritis. Part 2: Rheumatoid arthritis. 2009 Cameron M. şi colab., Phytother. Res. Strategie de căutare - review al bazelor de date electronice până în iunie 2007 Studii randomizate controlate care au comparat produse vegetale medicinale cu placebo sau alte substanţe la pacienţi cu PR S-au identificat 20 studii şi 14 produse vegetale Efecte terapeutice notabile (reducerea intensităţii durerii, ameliorarea disabilităţii) numai pentru uleiuri ce conţin GLA (luminiţa de seară, borago şi seminţe de coacăze) şi Tripterygium wildfordii

Studii clinice Immunomodulation of Autoimmune Arthritis by Herbal CAM, Shivaprasad H. Venkatesha şi colab., Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2011 Produsele naturale pot contribui la supresia inflamaţiei şi procesului artritic prin intervenţia asupra mediatorilor specifici: NF-KB, COX-2, 5-LOX, MMPs Polifenolii din Thea sinensis, triptolidele din Triptergium wilfordii, Curcumina din Curcuma longa, acizii boswelici, celastrol şi HLXL s-au dovedit în studiile pe modelele in vivo de PR, potenţiali candidaţi la studii clinice în viitor 2014, BMJ, Chinese Herbal Remedy as Good as MTX for Treating RA: Comparison of Tripterygium wilfordii with Methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis(TRIFRA): a randomised, controlled clinical trial , ANN.Rheum.Dis., 2013

PG 490-88 extras din rădăcina de Trypterygium wilfordii Hook F. , fam PG 490-88 extras din rădăcina de Trypterygium wilfordii Hook F., fam. Celastraceae, Lei teng gong Utilizat în China de peste 1000 de ani în tratamentul PR şi ca contraceptiv, este folosit ca imunosupresor în cercetare( modelul allogrefei traheale heterotopice la şoarece, atenuează boala obliterativă a căilor aeriene). Mecanismul prin care acţionează triptolidul este diferit de al imunosupresoarelor folosite curent, constând în inducerea apoptozei celulelor T, blocarea proliferării / maturarea fibroblaştilor şi inhibarea producerii ARNm TGF-beta Triptolid – triepoxid diterpenic

Prezentare de caz Pacienta în vârstă de 50 ani, diagnosticată cu PR seropozitivă din anul 2009 AHC- nesemnificative; fără afecţiuni autoimune, DZ, neoplazii APP – sindrom de colon iritabil -fibrom uterin dg. 2008 -tiroidită autoimună cu eutiroidie -gonartroză bilaterală şi spondiloză cervicală Condiţii favorizante: fostă fumătoare

Istoric Ianuarie 2009 - dureri în hipocondrul drept, balonare, dureri colicative abdominale; cervicalgii cu caracter mecanic -paraclinic: în limite normale Dg. : sindrom de colon iritabil ; spondiloză cervicală Tratament: regim dietetic, antispastic (mebeverină), mentă, melisă, fenicul, anason, muşeţel,coriandru; unguent Apireven şi Pell Amar Evoluţie: remiterea simptomelor Martie 2009 -tumefierea dureroasă a articulaţiilor MCF 2,3 bilateral şi RCC bilateral, artralgii cu caracter mixt neînsoţite de redoare la nivelul genunchilor şi gleznelor - sindrom inflamator moderat , FR pozitiv VSH30mm/h, Iunie 2009 FR prezent în titru de 281 UI/ml, anticorpi antiCCP 588U/ml -radiografia mâini: microgeode la nivelul carpului Dg: PR seropozitivă st. I, în tratament cu MTX 10mg/săpt; infecţie de tract urinar; sindrom de colon iritabil August 2009 -dureri colicative abdominale, dureri epigastrice , balonare -sindrom biologic inflamator minim, infecţie urinară cu E. Coli Dg: PR seropozitivă , S. colon iritabil, gastrită la AINS H. Pylorii pozitivă Tratament: dietă antiinflamatorie, antispastic, inhibitor pompă de protoni, sucralfat, probiotic, capsule Stomac sănătos; infuzie muşeţel, pătlagină, mentă, melisă; ciprofloxacin, merişor, mesteacăn, coada-calului; Evening primrose, vitamina E -remiterea simptomelor Prima vizită la cabinetul de medicină internă al INMCA în ianuarie 2009, când se prezintă cu o simptomatologie digestivă şi cervicalgii A doua vizită care marchează practic debutul bolii, în martie 2009, se prezintă cu o poliartrită însoţită de sindrom bioumoral moderat; se determină FR calitativ care iese pozitiv, in aceste condiţii bolnava este trimisă cu dg. De PR la debut către un centru terţiar de reumatologie unde se stabileşte dg. De PR seropozitivă st.I şi se iniţiază tratamentul remisiv cu MTX. Pacienta revine în ianuarie 2010, cu reapariţia simptomelor articulare, după ce a întrerupt dieta şi tratamentul fitoterapeutic, cu menţinerea MTX.

Martie 2011 – după întreruperea dietei şi a tratamentului fitoterapeutic, prezintă un nou puseu de activitate a bolii pentru care îşi administrează din propre iniţiativă AINS cu reapariţia simptomatologiei digestive Tratament: dieta, reluarea tratamentului fitoterapeutic cu Stomac sănătos, Evening primrose, Rumalaya Reinternare în centrul terţiar de reumatologie Evoluţia a fost fluctuantă, cu menţinerea simptomatologiei dureroase; datorită intoleranţei digestive la MTX ( greaţă, dureri abdominale), acesta a fost înlocuit cu SSZ şi Plaquenil oprit datorită ineficienţei, fiind înlocuit cu Leflunomid, tratament întrerupt datorită unei reacţii alergice cutanate. Sulfasalazină 2g/zi a fost tolerată de către pacientă. Datorită controlului insuficient s-a introdus terapia cu Azatioprină, oprit în scurt timp datorită aceloraşi simptome digestive. Evoluţia nesatisfăcătoare, cu accentuarea tumefacţiilor articulare, s-a iniţiat terapie biologică cu Enbrel iniţial cu evoluţie favorabilă, ulterior cu rezultat modest asupra constantelor biologice, motiv pentru care s-a trecut la tratament cu Rituximab

Stare prezentă Clinic Stare generală bună Tegumente şi mucoase relativ palide Sistem ganglionar superficial nepalpabil atrofie de mm.interosoşi, forţa de prehensiune scăzută bilateral -tumefacţie dureroasă articulaţii MCF, IFP cu aspectul fusiform al degetelor, durere la nivelul articulaţiilor MT F picior şi genunchi bilateral cu mers dificil. Aparat respirator, cardiovascular, digestiv şi renourinar clinic în limite normale

Paraclinic Radiografie antepicior bilateral -osteoporoză, eroziuni osoase şi luxaţii MTF Ecografe părţi moi: Proliferare sinovială importantă RCC bilateral şi genunchi bilateral, semnal Doppler gr III VSH 1h 31mm, PCR 4,69 mg/l Hb: 10,7g/dl

Diagnostic Poliartrită reumatoidă stadiul II-III în tratament cu Sulfasalazină, Metotrexat şi Rituximab; Spondilodiscartroză cervicală; Gonartroză bilaterală secundară ; Tiroidită autoimună cu eutiroidie, Anemie microcitară hipocromă uşoară

Tratament Dieta hipolipidică predominant vegetariană -eliminarea produselor lactate, amidonului, zaharurilor,plante cu solanină(tomate, cartofi, vinete, ardei), plante cu lectine (solanacee, grâu,orz, fasole, mazăre, soia, alune, fructe de mare, - EPA şi DHA în combinaţie cu ulei de luminiţa de seară 1,5g/zi - vitamina: E 100 UI/zi 10 zile pe lună, vitamina D 400ui/zi - Vitamina C plus Zinc 1 cps/ zi -supliment alimentar ayur-vedic Rumalaya : Boswellia serrata, Zingiber officinalis, Alpinia galanga, Commiphora mukul, Glycirrhiza glabra 1cps x2/zi -ceai verde 3 căni/zi -ceai depurativ: frunze de mesteacăn, urzică, păpădie, albăstrele;chimen şi anason; ceai tonic din hibisc şi măceşe -turmeric ½ linguriţă /zi -unguent ayur-vedic (Gaultheria fragrantissima, Pinus roxburghii, Zingiber officinalis, Cynnamomum zeilandicum), Mentha arvensis) Efect rubefiant, antiinflamator(salicilat de metil), antialgic, relaxant muscular(mentol)

Camelia sinensis Polifenolii din frunzele de Camelia sinensis Epigalocatehin 3-galat(EGCG) -activitate antioxidantă de 25-100 de ori mai puternică decât a vitaminei C O ceaşcă de ceai verde: 60-125mg catehine din care EGCG până la 63% - condroprotecţie in vitro şi la animal Inhibă MMP3, MMP1 Efect remisiv de tip DMARD la artritele experimentale la şoarece: reduce drastic IFN, TNFa, COX2, reduce resorbţia osoasă Inhibă IL17 studii clinice de fază I în PR şi OA Doze: 400mg x2/zi

Boswelia serrata –olibanum, rezina acizi boswellici, diterpene si monoterpene blocheaza 5 lipooxigenaza efect antiinflamator. reduc degradarea glicozaminoglicanilor, prevenind degradarea cartilajului articular. Fractiunea nonfenolica din rasina are efect analgezic. Reduc producţia de citokine de către Mf (TNFalfa, IL1, IL6) Inhibitori ai sistemului complement

Glycyrrhiza glabra ( Lemn dulce) Antiinflamator: glicirizina si saponine triterpenice Antioxidant: glabridin Protector al mucoasei gastrice Glycyrrhiza glabra contine glicirizina si saponine triterpenice cu efect antiinflamator ( efect cortizon-like), iar glabridinul are efect antioxidant. Radacina de lemn dulce are rol protector al mucoasei gastrice si se foloseste in caz de gastrita si ulcer gastric. De asemenea, este un hepatoprotector util lacazurile de toxicitate hepatică la MTX

Zingiber officinale (Ghimbir) - zingiberene (alfa si beta), zingiberol, gingerol, shogalol Antiinflamator si analgezic Antioxidant: comparabil cu acidul ascorbic Inhibă IL1, IL6, TNFa Modulează producţia de anticorpi Inhbă lipooxigenaza

Commiphora wightii (Guggul) Antiinflamator Antioxidant Imunomodulator

Protector al mucoasei gastrice Alpinia galanga Antiinflamator Analgezic Antioxidant Protector al mucoasei gastrice Principiile active din Alpinia galanga au efect antiinflamator prin inhibarea activitatii PGH2 sintetazei si inhibarea eliberarii de citokine proinflamatorii ( IL 1 beta, TNF alfa, NFk beta) .Prin inhibarea lipid peroxidazei are efect antioxidant. Este is protector al mucoasei gastrice.

Particularitatea cazului Debutul bolii corelat cu manifestări digestive Intoleranţa la numeroase remisive(Leflunomid, Azatioprina, parţial MTX) Răspuns precar la terapia remisivă şi anti TNF Apariţia acutizărilor în corelaţie cu oprirea dietei prescrise şi a tratamentului fitoterapeutic

Concluzii Fitoterapia reprezintă o metodă complementară valoroasă de tratament pentru pacienţii cu PR Prin substanţele imunomodulatoare şi antiinflamatoare vegetale poate avea efect sinergic cu medicaţia remisivă Prin efectul citoprotector gastric al unor specii, fitoterapia reduce efectele adverse ale AINS Este necesară monitorizarea atentă a bolnavului şi cooperarea strânsă cu medicul reumatolog

Vă mulţumesc